Science丨IL-10通过巨噬细胞代谢重编程介导的抗炎作用

Science丨IL-10通过巨噬细胞代谢重编程介导的抗炎作用

白细胞介素10(IL-10)在免疫反应调控中扮演关键角色，但其具体作用机制尚不完全明确。最新研究揭示了IL-10通过调节巨噬细胞代谢途径，实现抗炎效应的机制。IL-10能够阻止巨噬细胞在炎症刺激下发生的代谢转变。具体来说，它抑制脂多糖诱导的葡萄糖摄取与糖酵解过程，并促进氧化磷酸化，同时通过诱导抑制哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR)活性的DDIT4来发挥作用。这一机制导致线粒体自噬的促进，从而清除功能失调、具有低膜电位和高活性氧的线粒体。在缺乏IL-10信号传导的小鼠模型中，结肠炎和炎症性肠病患者表现出巨噬细胞中受损线粒体的积累，这导致NLRP3炎症小体激活失调及IL-1β的产生。

实验结果1展示了IL-10缺陷型巨噬细胞在脂多糖(LPS)刺激下的代谢特征变化。与野生型巨噬细胞相比，IL-10缺陷型巨噬细胞的糖酵解活性增高，但氧化磷酸化水平较低。外源性IL-10的补充能够恢复缺陷型细胞的代谢特征，表明IL-10在巨噬细胞中具有自分泌作用。通过实时测量线粒体功能，研究发现LPS刺激后的IL-10缺陷型巨噬细胞中线粒体呼吸能力降低，这可能与线粒体适应性的丧失有关。此外，细胞ATP水平在LPS刺激后也有所下降，进一步证明了线粒体功能的受损。

实验结果2显示了IL-10对糖酵解通量的抑制作用。在脂多糖刺激下，IL-10通过调节GLUT1易位和糖酵解酶基因表达来抑制糖酵解过程。GLUT1是促进细胞摄取葡萄糖的关键步骤，其在脂多糖刺激下的细胞内定位改变表明IL-10可能通过抑制GLUT1从细胞内囊泡向细胞表面的转移来实现这一作用。RNA-seq分析进一步证实了IL-10对糖酵解通量抑制的机制。

实验结果3揭示了IL-10在防止功能失调线粒体积聚中的作用。通过MitoTracker染色分析发现，IL-10缺陷型巨噬细胞在脂多糖刺激后线粒体质量增加，但并非由于细胞大小增加，而是与线粒体功能障碍和膜电位损失相关。线粒体ROS水平的增加和Δψmlow线粒体的积累表明，IL-10缺失导致功能失调线粒体的积累。

实验结果4表明IL-10通过诱导线粒体自噬来维持线粒体完整性和功能。LC3-GFP转基因小鼠产生的巨噬细胞中，IL-10的缺失导致线粒体自噬受损。mTOR抑制剂雷帕霉素的使用可以模拟IL-10的作用，抑制功能障碍线粒体的积累和ROS产生，恢复基础呼吸和最大呼吸能力。

实验结果5探讨了IL-10通过抑制mTOR信号传导来维持线粒体功能的机制。IL-10通过STAT3信号传导抑制mTORC1活性，同时抑制Akt的磷酸化和mTOR自身磷酸化。mTOR的抑制有助于线粒体自噬和功能的维持。

实验结果6揭示了IL-10抑制mTOR信号传导的分子机制。DDIT4是IL-10通过STAT3信号传导抑制mTOR的关键靶点。过表达DDIT4能够恢复mTOR信号传导的抑制和受损线粒体的积累。

实验结果7显示IL-10通过抑制mTOR信号传导来调控炎症小体激活。IL-10通过诱导DDIT4抑制caspase-1依赖性炎症小体激活，并且线粒体ROS产生的抑制对炎症小体激活有直接影响。

实验结果8证明了IL-10在体内预防结肠炎发生的作用。IL-10缺陷小鼠和IBD患者中巨噬细胞的炎症小体激活异常，导致结肠炎的发生。补充IL-10或抑制线粒体ROS或mTOR信号传导可以抑制这些细胞中IL-1β的异常分泌，预防结肠炎。2024-11-04