为了研究代谢重编程如何影响肿瘤细胞的永生性，奥地利科学院分子生物技术研究所Juergen A. Knoblich博士课题组在Cell杂志上发表了一篇文章。他们利用果蝇神经干细胞构建的肿瘤模型，发现了在肿瘤发生过程中，线粒体融合能够诱导肿瘤细胞的氧化磷酸化和NAD+代谢，而NAD+的过度合成是诱导肿瘤细胞永生的关键因素。...
Cell | 线粒体融合通过诱导代谢重编程导致了肿瘤细胞的永生
正常细胞在长时间进化中形成了自我毁灭机制，分裂约50-60次后细胞会逐渐死亡。相比之下，肿瘤细胞由于端粒酶异常活化等原因，能够无限分裂，表现出永生性。肿瘤的永生性依赖于其与正常细胞不同的生理特征，其中代谢途径的重编程能为肿瘤细胞提供对能量和大分子的旺盛需求，也是肿瘤发生的一个特征。
在20世纪20年代，科学家Otto Warburg发现肿瘤细胞即使在氧气充足的情况下仍大量通过糖酵解而非正常的氧化磷酸化产生乳酸，这一现象被称为瓦伯格效应。尽管瓦伯格效应在各类肿瘤中都已得到证实，但近年来发现氧化磷酸化和线粒体依赖性能量合成等过程对一些肿瘤细胞维持干性至关重要。然而，这些代谢途径如何促进肿瘤细胞永生，目前还不得而知。
为了研究代谢重编程如何影响肿瘤细胞的永生性，奥地利科学院分子生物技术研究所Juergen A. Knoblich博士课题组在Cell杂志上发表了一篇文章。他们利用果蝇神经干细胞构建的肿瘤模型，发现了在肿瘤发生过程中，线粒体融合能够诱导肿瘤细胞的氧化磷酸化和NAD+代谢，而NAD+的过度合成是诱导肿瘤细胞永生的关键因素。
作者首先比较了正常的II型神经干细胞（NBIIs）与Brat敲低诱导的肿瘤神经干细胞（tNBs）中与能量代谢有关的酶类表达水平，发现tNBs中一些与糖酵解和促发酵有关的酶类表达上调，而与氧化磷酸化有关的酶表达不变或下调，表明BratRNAi导致的脑瘤发生时，果蝇会牺牲氧化磷酸化以增强糖酵解活性。
通过直接监测脑瘤组织的代谢变化，作者发现脑瘤细胞的氧消耗率和细胞外酸化率升高，且氧消耗率与细胞外酸化率的比值也明显上升，表明氧化代谢上调。进一步研究发现，脑瘤组织主要依赖谷氨酰胺作为碳源支持氧化磷酸化，且由谷氨酰胺产生三羧酸循环中间产物在氧化磷酸化中发挥了更加积极的作用。
作者构建了表达NADH和NAD+“传感器”的转基因果蝇，检测了脑瘤细胞的能量来源，发现大多数脑瘤细胞利用氧化磷酸化而非糖酵解获得能量。通过流式细胞分选分析脑瘤组织内的细胞异质性后，发现其中细胞的异质性较高，绝大多数细胞的增殖能力较弱，但活性氧解毒和内质网/线粒体应激活跃，而少数细胞具有很高的增殖能力和氧化磷酸化活性。
进一步研究证明，氧化磷酸化对于肿瘤细胞的增殖是必需的。在肿瘤细胞中，关键的三羧酸循环酶和电子传递链组分的转录水平变化不明显甚至下调，因此作者分析了转录组数据，发现了与线粒体融合有关的Marf和Opa1基因表达上调。线粒体融合已被证明是氧化磷酸化的诱导因素，tNBs的线粒体形态出现增大和伸长等融合表型，且这些融合线粒体的电子传递链活性上升。当敲低Marf或Opa1的表达时，线粒体融合被抑制，同时也会抑制肿瘤的生长。
综上所述，研究揭示了线粒体融合通过诱导氧化磷酸化和NAD+代谢在肿瘤细胞永生化过程中起关键作用。这一发现为理解肿瘤细胞如何获得永生性和探索新的肿瘤治疗策略提供了重要线索。2024-09-06
