巨噬细胞重编程可增强抗癌效果

基因重编程技术在提升巨噬细胞对抗癌症效能方面展现出巨大潜力。研究人员通过将巨噬细胞表型从免疫抑制状态向免疫促进状态转变,显著增强了巨噬细胞的吞噬功能,进而更有效清除肿瘤细胞。肿瘤的发生与多种细胞相互作用,其中肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)作为关键的免疫抑制细胞之一,在肿瘤的侵袭、转移及免疫逃逸过...
巨噬细胞重编程可增强抗癌效果
基因重编程技术在提升巨噬细胞对抗癌症效能方面展现出巨大潜力。研究人员通过将巨噬细胞表型从免疫抑制状态向免疫促进状态转变,显著增强了巨噬细胞的吞噬功能,进而更有效清除肿瘤细胞。

肿瘤的发生与多种细胞相互作用,其中肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)作为关键的免疫抑制细胞之一,在肿瘤的侵袭、转移及免疫逃逸过程中扮演重要角色。TAMs倾向于M2免疫抑制表型,是肿瘤微环境中不可或缺的部分,其分泌的细胞因子如表皮生长因子(EGF)、血管内皮生长因子(VEGF)等,与肿瘤生长、增殖、转移及预后紧密相关。

巨噬细胞具备高度可塑性,可分化为经典活化巨噬细胞(M1型)和替代性活化巨噬细胞(M2型),二者功能几乎相互拮抗。M1型巨噬细胞在IFN-γ、LPS等刺激下,分泌大量促炎因子,如IL-1、IL-6、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、一氧化氮合酶(iNOS)等,能吸引Th1细胞,促进强烈的Th1免疫反应,并增加细胞表面MHC-II和协同刺激因子CD80、CD86的标记,提升抗原的提呈能力。而M2型巨噬细胞则分泌血管内皮细胞生长因子(VEGF)、精氨酸酶-1(Arg-1)、血小板源生长因子(PDGF)等细胞因子,对血管生成、抗炎及组织修复和伤口愈合起到关键作用。

为了将巨噬细胞从M2表型重编程为M1表型,研究人员开发了靶向纳米载体,将编码M1极化转录因子的mRNA传递至CD206高表达的巨噬细胞。以IRF调节因子5(IRF5)及IRF5激酶IKKβ为靶点进行基因编辑,将mRNA以3:1比例混合后包装在双甘露糖修饰的纳米颗粒中,通过该载体将mRNA转染至巨噬细胞。

研究结果显示,通过基因表达谱分析,从M2转变为M1的表型成功实现,如M2标志基因(如Serpinb2和Ccl11)下调,而M1分化标志基因(如Ccl5)上调。体外转染模型验证了重编程的有效性。

在体内实验中,通过将IVT mRNA负载递送系统注射至晚期不可切除的卵巢癌小鼠模型,结果显示,与PBS对照和纳米颗粒对照相比,每周一次腹膜注射IVT mRNA的纳米颗粒能显著抑制所有小鼠肿瘤进展,并且有40%小鼠肿瘤被清除,生存期较对照组显著延长。纳米颗粒在腹膜内的器官中聚集,优先转染表达CD206的细胞,即巨噬细胞和单核细胞。多剂量注射后,小鼠腹膜巨噬细胞和单核细胞的表型和功能分析显示,M2型巨噬细胞数量减少,M1型巨噬细胞和炎性单核细胞数量增加,促炎性/抗肿瘤细胞因子释放增加,IL-6释放减少。

临床前药效数据显示,该疗法在B16F10转移瘤和神经胶质瘤小鼠模型中均表现出抑制肿瘤转移、延长小鼠存活期的效果。此外,研究者确定了该纳米颗粒递送系统在人类巨噬细胞中的应用,证明了编码IRF5和IKKβ的IVT mRNA的纳米颗粒递送系统可将M2巨噬细胞重编程为M1表型,从而发挥抗肿瘤免疫反应。

基于以上研究成果,研究人员计划进行I期临床试验,将纳米粒子腹膜内递送给化疗耐药的卵巢癌患者,以验证该方法在临床应用中的可行性与潜力,有望开发为一种新型的抗肿瘤疗法。2024-10-28
mengvlog 阅读 7 次 更新于 2025-07-19 09:06:55 我来答关注问题0
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