巨噬细胞重编程可增强抗癌效果

巨噬细胞重编程可增强抗癌效果

基因重编程技术在提升巨噬细胞对抗癌症效能方面展现出巨大潜力。研究人员通过将巨噬细胞表型从免疫抑制状态向免疫促进状态转变，显著增强了巨噬细胞的吞噬功能，进而更有效清除肿瘤细胞。

肿瘤的发生与多种细胞相互作用，其中肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）作为关键的免疫抑制细胞之一，在肿瘤的侵袭、转移及免疫逃逸过程中扮演重要角色。TAMs倾向于M2免疫抑制表型，是肿瘤微环境中不可或缺的部分，其分泌的细胞因子如表皮生长因子（EGF）、血管内皮生长因子（VEGF）等，与肿瘤生长、增殖、转移及预后紧密相关。

巨噬细胞具备高度可塑性，可分化为经典活化巨噬细胞（M1型）和替代性活化巨噬细胞（M2型），二者功能几乎相互拮抗。M1型巨噬细胞在IFN-γ、LPS等刺激下，分泌大量促炎因子，如IL-1、IL-6、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、一氧化氮合酶（iNOS）等，能吸引Th1细胞，促进强烈的Th1免疫反应，并增加细胞表面MHC-II和协同刺激因子CD80、CD86的标记，提升抗原的提呈能力。而M2型巨噬细胞则分泌血管内皮细胞生长因子（VEGF）、精氨酸酶-1（Arg-1）、血小板源生长因子（PDGF）等细胞因子，对血管生成、抗炎及组织修复和伤口愈合起到关键作用。

为了将巨噬细胞从M2表型重编程为M1表型，研究人员开发了靶向纳米载体，将编码M1极化转录因子的mRNA传递至CD206高表达的巨噬细胞。以IRF调节因子5（IRF5）及IRF5激酶IKKβ为靶点进行基因编辑，将mRNA以3:1比例混合后包装在双甘露糖修饰的纳米颗粒中，通过该载体将mRNA转染至巨噬细胞。

研究结果显示，通过基因表达谱分析，从M2转变为M1的表型成功实现，如M2标志基因（如Serpinb2和Ccl11）下调，而M1分化标志基因（如Ccl5）上调。体外转染模型验证了重编程的有效性。

在体内实验中，通过将IVT mRNA负载递送系统注射至晚期不可切除的卵巢癌小鼠模型，结果显示，与PBS对照和纳米颗粒对照相比，每周一次腹膜注射IVT mRNA的纳米颗粒能显著抑制所有小鼠肿瘤进展，并且有40%小鼠肿瘤被清除，生存期较对照组显著延长。纳米颗粒在腹膜内的器官中聚集，优先转染表达CD206的细胞，即巨噬细胞和单核细胞。多剂量注射后，小鼠腹膜巨噬细胞和单核细胞的表型和功能分析显示，M2型巨噬细胞数量减少，M1型巨噬细胞和炎性单核细胞数量增加，促炎性/抗肿瘤细胞因子释放增加，IL-6释放减少。

临床前药效数据显示，该疗法在B16F10转移瘤和神经胶质瘤小鼠模型中均表现出抑制肿瘤转移、延长小鼠存活期的效果。此外，研究者确定了该纳米颗粒递送系统在人类巨噬细胞中的应用，证明了编码IRF5和IKKβ的IVT mRNA的纳米颗粒递送系统可将M2巨噬细胞重编程为M1表型，从而发挥抗肿瘤免疫反应。

基于以上研究成果，研究人员计划进行I期临床试验，将纳米粒子腹膜内递送给化疗耐药的卵巢癌患者，以验证该方法在临床应用中的可行性与潜力，有望开发为一种新型的抗肿瘤疗法。2024-10-28