带你了解国自然热点之氨基酸代谢重编程入门篇

带你了解国自然热点之氨基酸代谢重编程入门篇

氨基酸代谢重编程在肿瘤细胞的增殖中起着至关重要的作用。肿瘤细胞的快速增殖要求其对氨基酸的代谢模式进行调整以满足营养需求。这种代谢模式的改变涉及多种氨基酸转运蛋白，如谷氨酰胺转运体ASCT2、SNAT2、必需氨基酸转运体、胱氨酸/谷氨酸反向转运蛋白（system Xc-），以及调控肿瘤细胞生长的关键分子。

谷氨酰胺转运体ASCT2在多种癌症类型中表达上调，帮助肿瘤细胞摄取更多谷氨酰胺以促进增殖。而肿瘤细胞的快速增殖又进一步促进ASCT2的表达，形成恶性循环。敲低ASCT2可降低mTORC1的活性并抑制肿瘤生长。SNAT2作为谷氨酰胺的转运体，当ASCT2缺失时，细胞会上调SNAT2表达以替代其功能。研究证实，同时缺失ASCT2和SNAT2会减缓肿瘤细胞的生长。必需氨基酸转运体，如LAT1，对调控肿瘤细胞的增殖具有重要作用，高表达的LAT1在许多癌症中被发现，且上调可导致人类肿瘤细胞功能异常。

胱氨酸/谷氨酸反向转运蛋白（system Xc-）由轻链xCT和重链4F2hc组成，通过促进谷胱甘肽的生物合成来降低氧化应激反应，参与细胞增殖调控。研究发现，阻断SLC7A11/谷胱甘肽轴选择性地抑制Kras突变的非小细胞肺癌的生长，强调了谷胱甘肽平衡和抗氧化能力在肿瘤细胞增殖中的重要性。

谷氨酰胺是肿瘤细胞增殖的条件必需氨基酸，肿瘤细胞“谷氨酰胺成瘾”以补充三羧酸循环中间体α-酮戊二酸供体，促进核苷酸的生物合成。补充外源性谷氨酰胺可促进细胞增殖、增强细胞侵袭和转移能力，且对机体免疫具有重要调节作用。色氨酸分解酶IDO与TDO的高表达与多种癌症患者的低存活率相关，导致免疫抑制微环境，通过抑制mTOR通路、激活GCN-2和犬尿氨酸通路。犬尿氨酸作为AHR的内源性激动剂，影响癌基因表达、血管生成、细胞存活以及免疫细胞功能。

天冬酰胺和天冬氨酸在细胞内平衡胞内外氨基酸，维持蛋白质生物合成。ASNS依赖于PI3K-AKT的调节，通过抑制KRAS-ATF4-ASNS通路，加之细胞外天冬酰胺的耗竭，可抑制肿瘤生长。精氨酸是合成蛋白质、尿素、一氧化氮等分子的前体，其在正常细胞中的合成过程受到调节。抗癌药物可通过调控精氨酸合成酶（ASS）的表达来抑制肿瘤细胞的生长，特别是顺铂通过上调HIF-1α和下调c-Myc协同精氨酸饥饿疗法。

氨基酸代谢重编程在肿瘤细胞增殖中起关键作用，涉及多种转运蛋白和调控分子。深入研究这一领域的国自然项目和发表文章将有助于揭示更详细的课题设计思路和潜在治疗策略。2024-10-26